<p class="ql-block">1.病原學(xué) </p><p class="ql-block">漢坦病毒屬于布尼亞病毒目（Bunyavirales）、漢坦病毒科（Hantaviridae）的正漢坦病毒屬（Orthohantavirus）。漢坦病毒形態(tài)呈圓形或卵圓形，平均直徑為120 nm，有脂質(zhì)外膜?；蚪M系單股負(fù)鏈RNA，分為L、M和S 3個(gè)片段，分別編碼病毒的RNA聚合酶、包膜糖蛋白和核衣殼蛋白。漢坦病毒對一般的有機(jī)溶劑和消毒劑敏感；60℃ 10 min、紫外線照射（照射距離為50 cm，照射時(shí)間為1 h）以及60Co照射也可滅活病毒。</p><p class="ql-block">目前已發(fā)現(xiàn)有約24個(gè)血清型的漢坦病毒，我國流行的漢坦病毒主要有2型，即漢灘病毒（Hantaan virus，HTNV）和漢城病毒（Seoul virus，SEOV）。</p><p class="ql-block">HTNV也稱為Ⅰ型病毒，引起的HFRS病情較重；SEOV也稱為Ⅱ型病毒，引起的HFRS病情相對較輕。</p><p class="ql-block">2.2 發(fā)病機(jī)制 漢坦病毒具有泛嗜性，進(jìn)入人體后，在血管內(nèi)皮細(xì)胞、骨髓、肝、脾、肺、腎和淋巴結(jié)等組織中增殖，并釋放入血引起病毒血癥。HFRS發(fā)熱期和低血壓休克期患者血中可檢出漢坦病毒RNA，且漢坦病毒RNA載量與病情嚴(yán)重程度相關(guān)。</p><p class="ql-block">HFRS屬于嚴(yán)重的全身炎癥反應(yīng)性疾病，炎癥因子風(fēng)暴在發(fā)病過程中發(fā)揮了重要作用。漢坦病毒直接致細(xì)胞病變作用較弱，但可引起受感染細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的障礙[。漢坦病毒感染后可誘發(fā)強(qiáng)烈的固有免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，多種免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子、炎癥因子和補(bǔ)體等參與了致病過程。</p><p class="ql-block">血管內(nèi)皮受損導(dǎo)致的血管通透性增加和出血是最基本的病理變化，小血管內(nèi)皮損傷導(dǎo)致血管壁的通透性增加，從而引起血管滲漏、血漿外滲，產(chǎn)生組織水腫、血液濃縮、低血容量、低血壓、彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）、休克等一系列病理生理變化]。有效循環(huán)血量減少、腎血流量不足，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過率下降；腎素-血管緊張素增加、腎小球微血栓形成、抗原抗體復(fù)合物引起的基底膜損傷和腎小管損傷也是腎衰竭的重要原因。</p><p class="ql-block">3臨床特征</p><p class="ql-block">潛伏期一般4~45 d，多為7~14 d。</p><p class="ql-block">典型病例病程分為5期，包括發(fā)熱期、低血壓休克期、少尿期、多尿期和恢復(fù)期。病情重者前3期可重疊，輕型病例可缺少低血壓休克期或少尿期。</p><p class="ql-block">3.1 病程及臨床表現(xiàn)3.1.1 發(fā)熱期 急性起病，體溫38.0~40.0℃，發(fā)熱期一般持續(xù)4~6 d。大部分患者伴頭痛、腰痛、眼眶痛、全身肌肉關(guān)節(jié)酸痛，部分患者有惡心、嘔吐和腹痛等消化道癥狀。第2~3病日起，患者可出現(xiàn)眼結(jié)合膜及顏面部、頸部和上胸部皮膚充血、潮紅。軟腭、腭垂及咽后壁黏膜充血、出血，眼結(jié)合膜出血。雙側(cè)腋下、前胸和肩背部等皮膚出血，針刺部位可有瘀斑。常出現(xiàn)眼結(jié)合膜和顏面部水腫，可有滲出性腹水、胸水和心包積液。大部分患者有腎區(qū)叩擊痛。</p><p class="ql-block">3.1.2 低血壓休克期 發(fā)病第3~7病日，常見于HTNV引起的HFRS患者，休克發(fā)生率約為5%~20%，持續(xù)時(shí)間數(shù)小時(shí)至數(shù)日不等。表現(xiàn)為心慌氣短、頭昏無力、四肢發(fā)涼、脈搏細(xì)速、甚至意識障礙，滲出體征突出，出血傾向明顯，可合并DIC，少部分患者發(fā)生呼吸衰竭。休克出現(xiàn)越早，持續(xù)時(shí)間越長，病情越嚴(yán)重。部分患者經(jīng)積極抗休克治療24 h仍不能逆轉(zhuǎn)，成為難治性休克。難治性休克預(yù)后極差，是HFRS死亡的主要原因之一。</p><p class="ql-block">3.1.3 少尿期 一般出現(xiàn)于第5~8病日，持續(xù)時(shí)間約2~5 d，少數(shù)可達(dá)2周以上。少尿或無尿?yàn)榇似谧钔怀龅谋憩F(xiàn)。部分患者可出現(xiàn)高血容量綜合征、嚴(yán)重氮質(zhì)血癥、代謝性酸中毒及電解質(zhì)紊亂。皮膚、黏膜出血常加重，可伴有嘔血、咯血、便血、血尿、腦出血和腎臟出血等。嚴(yán)重氮質(zhì)血癥患者出現(xiàn)嗜睡、煩躁、譫妄、甚至抽搐、昏迷等表現(xiàn)。</p><p class="ql-block">3.1.4 多尿期 多出現(xiàn)于第9~14病日，大多持續(xù)1~2周，少數(shù)可長達(dá)數(shù)月。隨著腎功能恢復(fù)，尿量逐漸增多，尿毒癥及其相關(guān)并發(fā)癥減輕。大量排尿患者易發(fā)生脫水、低血鉀和低血鈉，甚至發(fā)生二次休克而引起繼發(fā)性腎損傷，重者可危及生命。</p><p class="ql-block">3.1.5 恢復(fù)期 多數(shù)患者病后第3~4周開始恢復(fù)，恢復(fù)期1~3月，少數(shù)重癥患者恢復(fù)時(shí)間較長，但很少超過6個(gè)月。腎臟功能逐漸好轉(zhuǎn)，精神、食欲和體力亦逐漸恢復(fù)。少部分患者遺留有高血壓。個(gè)別患者可遺有慢性腎功能不全。</p><p class="ql-block">3.2 特殊人群疾病特征3.2.1 兒童HFRS 發(fā)病率低，約占HFRS發(fā)病總?cè)藬?shù)的10%。兒童HFRS全身中毒癥狀輕，臨床表現(xiàn)不典型，可有消化系統(tǒng)、心臟、肺臟等損傷。兒童HFRS出血傾向和低血壓休克較少，恢復(fù)快，預(yù)后較好。疫區(qū)兒童如有發(fā)熱癥狀，行漢坦病毒IgM抗體檢測和腎臟B超檢查，有助于其HFRS的早期診斷。</p><p class="ql-block">3.2.2 老年人HFRS 早期臨床表現(xiàn)不典型，多為中、低熱，少數(shù)患者無明顯發(fā)熱。老年人HFRS常合并其他基礎(chǔ)疾病，易出現(xiàn)并發(fā)癥，重型及危重型發(fā)生率高，病情重，恢復(fù)慢，病死率高。</p><p class="ql-block">3.2.3 妊娠合并HFRS 妊娠期婦女患HFRS病情常較重，容易出現(xiàn)并發(fā)癥，部分患者可因流產(chǎn)、死胎、DIC、陰道大出血而死亡[38]。漢坦病毒可通過胎盤垂直傳播使胎兒宮內(nèi)感染，可導(dǎo)致流產(chǎn)、死胎。</p><p class="ql-block">4診斷</p><p class="ql-block">4.1 實(shí)驗(yàn)室診斷4.1.1 血常規(guī) 早期白細(xì)胞總數(shù)正?；蚱?，第3~4病日后多明顯增高。中性粒細(xì)胞比率升高，異型淋巴細(xì)胞增多。血小板計(jì)數(shù)在第2病日開始減低。多有血液濃縮，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和血紅蛋白明顯上升。</p><p class="ql-block">4.1.2 尿常規(guī) 在第2~4病日即可出現(xiàn)尿蛋白，且迅速增加，早期尿蛋白為“+至++”，重癥患者可達(dá)“+++至++++”，在少尿期達(dá)高峰，可在多尿期和恢復(fù)期轉(zhuǎn)陰。重癥患者尿中可出現(xiàn)大量紅細(xì)胞、透明或顆粒管型，見肉眼血尿，有時(shí)可見膜狀物。</p><p class="ql-block">4.1.3 血生化檢查 血尿素氮、血肌酐在發(fā)熱期和低血壓休克期即可上升，少尿期達(dá)高峰，估算腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）明顯降低。心肌酶譜改變較為常見。丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、總膽紅素輕、中度升高，血清白蛋白降低。降鈣素原可輕度升高。</p><p class="ql-block">4.1.4 凝血和出血系列檢查 HFRS合并DIC主要見于低血壓休克期和少尿期。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中國彌散性血管內(nèi)凝血診斷積分系統(tǒng)（CDSS）。DIC是一個(gè)復(fù)雜的動(dòng)態(tài)病理過程，檢驗(yàn)結(jié)果只反映這一過程的某一瞬間，動(dòng)態(tài)檢測和評分更有利于DIC的診斷。</p><p class="ql-block">4.1.5 血清學(xué)檢查 漢坦病毒特異性IgM抗體陽性可以確診為現(xiàn)癥或近期感染。但檢測陰性亦不能排除HFRS，檢測陰性的疑似病例可每日或隔日重復(fù)檢測。隨著病程進(jìn)展，IgM檢出率明顯增加，第4~6病日陽性率超過90%，第7病日接近100%。少部分臨床病例癥狀不典型，但特異性IgM抗體陽性?？贵w檢測方法包括ELISA法、免疫熒光法和免疫層析法等，目前我國僅有膠體金免疫層析法獲得批準(zhǔn)被用于臨床檢測。</p><p class="ql-block">4.1.6 病原學(xué)檢查 血清漢坦病毒RNA檢測具有重要的臨床意義。HFRS患者發(fā)病1周內(nèi)血清漢坦病毒RNA的陽性檢出率近乎100%。HFRS患者發(fā)熱期和低血壓休克期病毒載量明顯高于少尿期，多尿期或恢復(fù)期檢測多為陰性。熒光實(shí)時(shí)定量RT-PCR檢測漢坦病毒，靈敏度高，具有良好的線性關(guān)系和特異性、重復(fù)性；目前，國內(nèi)尚缺乏商品化的臨床檢測試劑盒。</p><p class="ql-block">4.2 影像學(xué)診斷</p><p class="ql-block">4.2.1 超聲檢查 觀察腎臟的改變有助于HFRS的早期診斷。超聲檢查主要表現(xiàn)為腎臟腫大且形態(tài)飽滿，實(shí)質(zhì)回聲明顯增粗、增強(qiáng)，腎髓質(zhì)錐體回聲減低，腎包膜與腎實(shí)質(zhì)易分離，嚴(yán)重患者可有包膜下積液。超聲檢查有助于發(fā)現(xiàn)腎破裂、腹水、胸腔積液和肺水腫。</p><p class="ql-block">4.2.2 放射影像學(xué)檢查 一般行胸部CT檢查，危重患者可在床旁拍攝胸部X線片。肺水腫較為常見，肺水腫在低血壓休克期發(fā)生率47%，在少尿期的發(fā)生率可達(dá)68%[46]。有神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀的患者可行頭顱CT檢查，有助于腦出血的診斷。</p><p class="ql-block">4.3 心電圖檢查 HFRS患者心電圖異常較為普遍，以竇性心律失常和ST-T改變最常見，在少尿期和多尿期易發(fā)生竇性心動(dòng)過緩。</p><p class="ql-block">4.4 臨床診斷 根據(jù)流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查，可分為疑似病例、臨床診斷病例和確診病例。</p><p class="ql-block">推薦意見2：具有以下特征者，可診斷為疑似病例。（1）發(fā)病前2個(gè)月內(nèi)有疫區(qū)旅居史，或有鼠類或其排泄物、分泌物等的接觸史；（2）有發(fā)熱、乏力、惡心等消化道癥狀；（3）顏面、頸部和胸部皮膚潮紅，有頭痛、腰痛和眼眶痛等癥狀，球結(jié)膜充血、水腫，皮膚黏膜出血點(diǎn)，有腎區(qū)叩擊痛等體征；（4）不支持其他發(fā)熱性疾病診斷者。</p><p class="ql-block">推薦意見3：疑似病例出現(xiàn)下列表現(xiàn)之一者，為臨床診斷病例。（1）血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高和血小板計(jì)數(shù)減低，出現(xiàn)異型淋巴細(xì)胞，血液濃縮；（2）有尿蛋白、尿中膜狀物、血尿、血肌酐升高、少尿或多尿等腎損傷表現(xiàn)；（3）低血壓休克；（4）典型病程有發(fā)熱期、低血壓休克期、少尿期、多尿期和恢復(fù)期等五期經(jīng)過。</p><p class="ql-block">推薦意見4：確診病例需在疑似或臨床診斷基礎(chǔ)上，血清特異性IgM抗體陽性，或從患者標(biāo)本中檢出漢坦病毒RNA，或恢復(fù)期血清特異性IgG抗體滴度比急性期有4倍以上增高，或從患者標(biāo)本中分離到漢坦病毒。</p><p class="ql-block">4.5 早期識別重癥病例的預(yù)警指征 HFRS患者發(fā)病早期的部分臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果可作為識別重癥病例的預(yù)警指征，包括：（1）持續(xù)高熱，發(fā)熱超過1周；（2）嚴(yán)重惡心、嘔吐等消化道癥狀；（3）煩躁不安、譫妄等精神異常或意識障礙；（4）球結(jié)膜重度水腫；（5）白細(xì)胞計(jì)數(shù)>30×109/L，血小板計(jì)數(shù)<20×109/L，血清白蛋白<15 g/L。</p><p class="ql-block">出現(xiàn)上述重癥預(yù)警指征時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測患者生命體征，盡早發(fā)現(xiàn)低血壓休克、呼吸衰竭和大出血等，并及時(shí)處置，同時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測血常規(guī)、血清白蛋白等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。休克的嚴(yán)重程度及持續(xù)時(shí)間、臟器出血、昏迷和急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）可作為重癥HFRS患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素]。</p><p class="ql-block">推薦意見5：重癥預(yù)警指征為：體溫為40℃以上或熱程超過1周，惡心、嘔吐頻繁、劇烈，煩躁不安、譫妄或意識障礙，球結(jié)膜重度水腫，有明顯出血傾向，白細(xì)胞計(jì)數(shù)>30×109/L，血小板計(jì)數(shù)<20×109/L，血清白蛋白低于15 g/L。</p><p class="ql-block">推薦意見6：出現(xiàn)重癥預(yù)警指征時(shí)，應(yīng)密切觀察患者的生命體征，監(jiān)測血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血清白蛋白、血紅蛋白等。</p><p class="ql-block">4.6 臨床分型按病情輕重可分為4型</p><p class="ql-block">4.6.1 輕型 體溫39℃以下，有皮膚黏膜出血點(diǎn)，尿蛋白為“+至++”，無少尿和低血壓休克。</p><p class="ql-block">4.6.2 中型 體溫39~40℃，球結(jié)膜水腫明顯，皮膚、黏膜有明顯瘀斑，病程中出現(xiàn)過收縮壓低于90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或脈壓差小于30 mmHg，少尿，尿蛋白“++至+++”。</p><p class="ql-block">4.6.3 重型 體溫40℃以上，有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，休克，少尿達(dá)5 d或無尿2 d以內(nèi)。</p><p class="ql-block">4.6.4 危重型 在重型基礎(chǔ)上出現(xiàn)下列情況之一者：難治性休克，重要臟器出血，無尿2 d以上，其他嚴(yán)重合并癥如心力衰竭、肺水腫、呼吸衰竭、昏迷、繼發(fā)嚴(yán)重感染。</p>