<h5 style="text-align: right;"><br></h5> <p><b>? 導(dǎo)讀：</b></p><p><b><br></b></p><h5> 濾泡淋巴瘤（FL）是最常見的惰性非霍奇金淋巴瘤，患者常歷經(jīng)復(fù)發(fā)-緩解循環(huán)的長病程，中位生存期可達(dá)18年以上，但仍有15-30%的FL患者24月內(nèi)疾病進(jìn)展（POD24）。目前常用的FLIPI評(píng)分并不能預(yù)測(cè)早期復(fù)發(fā)、短生存期的POD24患者。FLIPI-PD-L2聯(lián)合評(píng)分能更有效預(yù)測(cè)POD24的高危FL，其納入腫瘤微環(huán)境內(nèi)免疫因素是該評(píng)分系統(tǒng)的一個(gè)亮點(diǎn)。</h5><div><br></div><div><br></div><p></p> <p><b>? 研究詳情</b></p><p><b><br></b></p><h5> 本研究使用T細(xì)胞受體全譜分析、流式細(xì)胞術(shù)、多光譜免疫熒光和二代測(cè)序等技術(shù)，納入5個(gè)免疫效應(yīng)器、6個(gè)免疫檢查點(diǎn)、1個(gè)巨噬細(xì)胞分子的數(shù)字基因表達(dá)（表1），進(jìn)行免疫浸潤研究。</h5><p></p> <h5> 亞歷山德拉公主醫(yī)院（<b>PA</b><font color="#333333"><b>H</b>）的早期和晚期FL患者<b>132例</b>，根據(jù)以上免疫分子表達(dá)的高低，進(jìn)行不良預(yù)后的研究。</font></h5><h5><font color="#333333"> 選擇需要全身治療的晚期FL患者，驗(yàn)證免疫浸潤情況。驗(yàn)證患者包括不列顛哥倫比亞研究中心（<b>BCCA</b>）接受利</font>妥昔單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺、長春新堿、潑尼松方案（R-COP）治療的<b>138例</b>FL患者，以及德國低級(jí)別淋巴瘤研究組2000 （<b>GLSG 2000</b>）接受利妥昔單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松方案(R-CHOP)治療的<b>45例</b>FL患者。對(duì)于R-CHOP組，還進(jìn)行POD24事件與5年無進(jìn)展的患者免疫浸潤比較。</h5> <p></p><p><br></p> <p><b>? 研究結(jié)果</b></p><p><b><br></b></p><h5> 腫瘤組織里的免疫分子具有明顯的聚集性，免疫效應(yīng)分子、免疫檢查點(diǎn)分子、巨噬細(xì)胞分子可呈現(xiàn)為高表達(dá)或低表達(dá)。其中，4種免疫分子<font color="#167efb"><b>PD-L2</b>、<b>TNFA</b>、<b>CD4</b></font>和<b><font color="#167efb">CD68</font></b>的低表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān)，可用于區(qū)分預(yù)后（P<0.05）；而低水平的<font color="#167efb"><b>程序化死亡配體-2（PD-L2）</b></font>是其中最靈敏和最特異的標(biāo)記物（圖1）。</h5><h5> 研究人員根據(jù)活檢組織PD-L2表達(dá)水平，將FL分為<b>免疫浸潤性Hi組</b>（即高PD-L2組）和<b>免疫浸潤Low組</b>（即低PD-L2組）。免疫浸潤Hi組，巨噬細(xì)胞高度浸潤，T細(xì)胞克隆數(shù)量增多。</h5><p></p><p><br></p> <h5><b>圖1：腫瘤內(nèi)免疫浸潤和POD24在FL中分布情況。</b></h5> <h5> PAH隊(duì)列中，24.4%出現(xiàn)POD24，而POD24是這些患者5年死亡率的有力預(yù)測(cè)因子（55.3%v 90.8%；危險(xiǎn)比0.24；p=0.001）。<br> 為驗(yàn)證POD24與PD-L2浸潤水平的關(guān)系，研究者使用回歸分割法（圖a、b和數(shù)據(jù)補(bǔ)充）將PHA隊(duì)列與兩個(gè)獨(dú)立人群（BCCA和GLSG2000隊(duì)列）進(jìn)行比較。PHA隊(duì)列，低PD-L2組患者POD24發(fā)生率45.7%，而高PD-L2組患者僅16.3%出現(xiàn)POD24（OR 4.32；95%CI 1.81-9.67；C值 0.81；P=0.001）。<br></h5><h5> BCCA和GLSG2000隊(duì)列，免疫浸潤Low組的FL患者POD24事件增加（OR 4.32；CI 0.81；P=0.001）也得到驗(yàn)證（R-COP：OR 2.95；CI 0.75；P=0.011；R-CHOP：OR 7.09；CI 0.88；p=0.011）（圖2）。</h5> <h5> </h5><h5> 研究者對(duì)PAH隊(duì)列，進(jìn)行FLIPI和ISS分層后研究發(fā)生的POD24事件的比例。結(jié)果顯示，高風(fēng)險(xiǎn)FLIPI患者（評(píng)分3-5）的POD24事件中增加（高風(fēng)險(xiǎn)FLIPI為33.9%，低風(fēng)險(xiǎn)FLIPI為15.8%，OR 3.1；95%CI 1.5-6.19；P=0.0033），而ISS分層未觀察到明顯差異（OR 2.3；95%CI 0.93-5.37；P=0.068）。低PD-L2與高風(fēng)險(xiǎn)FLIPI和高風(fēng)險(xiǎn)ISS之間的重疊相對(duì)較小。比對(duì)預(yù)測(cè)模型顯示，與單獨(dú)免疫浸潤相比，F(xiàn)LIPI-PD-L2聯(lián)合評(píng)分使正確識(shí)別POD24的特異性從83.7%增加到90%，提示免疫浸潤與FLIPI相結(jié)合增加預(yù)測(cè)的特異性。<br></h5><div><br></div><h5> 此外，對(duì)FL患者遺傳學(xué)異常（BCL2、KMT2D、EZH2、ARID1A、MEF2B、TNFRSF14、EP300、TP53、FOXO1、CREBBP和CARD11)的研究顯示，在<span style="color: inherit;">免疫浸潤Hi組和免疫浸潤Low組上述突變比例相似（圖5），</span><span style="color: inherit;">提示免疫浸潤的程度，是FL非突變的生物學(xué)特征（圖3）。</span></h5> <h5><b>圖2： 低免疫浸潤在POD24組富集</b></h5> <h5><b>圖3：基因突變?cè)诿庖呓櫢吆兔庖呓櫟虵L組織中分布情況</b></h5><div><b><br></b></div> <p><b>? 結(jié)論</b></p><p><b><br></b></p><h5> 評(píng)估腫瘤組織PD-L2表達(dá)水平，是識(shí)別POD24患者的潛在方法。而通過免疫浸潤研究，建立以PD-L2為基礎(chǔ)的POD24-PI評(píng)分系統(tǒng)，有望更精準(zhǔn)地識(shí)別具有POD24風(fēng)險(xiǎn)的FL患者。<span style="color: inherit;">微環(huán)境影響著腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，研究其中免疫浸潤，識(shí)別和發(fā)現(xiàn)腫瘤診斷、療效評(píng)估以及預(yù)后相關(guān)的免疫分子，進(jìn)而開發(fā)相應(yīng)的靶向治療藥物，是一個(gè)極有前景的研究方向。</span></h5><p></p> <h5 style="text-align: right;"><b><font color="#333333">（林云/徐兵）</font></b></h5> <h5><font color="#9b9b9b">文章來源： ascopubs.org by 192.231.40.19 on September 1, 2019 </font></h5><div><br></div> <h1><font color="#b06fbb"><b>相關(guān)介紹</b></font></h1> <b>科主任簡(jiǎn)介</b> <p></p><h1 style="text-align: center;"><b>徐 兵</b></h1><h5>主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師<br>廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院血液病研究所所長<br>廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科主任內(nèi)科教研室主任<br> 廈門市拔尖人才<br> 英國劍橋大學(xué)訪問學(xué)者<br> 英國Wolverhampton大學(xué)博士生合作導(dǎo)師<br> 中國老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)白血病學(xué)術(shù)工作委員會(huì)主任委員<br> 中國抗癌協(xié)會(huì)血液腫瘤專業(yè)委員會(huì)常委<br> 中國抗癌協(xié)會(huì)淋巴瘤專業(yè)委員會(huì)常委<br> 中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)抗白血病聯(lián)盟常委<br> 中國醫(yī)師協(xié)會(huì)血液病醫(yī)師分會(huì)委員<br> 中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)淋巴瘤專委會(huì)委員<br> 福建省醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)副主任委員<br> 廈門市醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)主任委員等<br> 獲省部科技進(jìn)步二等獎(jiǎng) 2項(xiàng)、三等獎(jiǎng) 8項(xiàng)。主持國家自然科學(xué)基金4項(xiàng)，以第一或通訊作者發(fā)表論 文 170 余篇，其中 SCI 論文 43篇，總影響因子超過130分。</h5><p></p><p> </p><p><br></p> <b>作者簡(jiǎn)介</b> <b>科室簡(jiǎn)介</b> <h5> <b><font color="#9b9b9b">廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科，創(chuàng)建于 2000 年，是目前閩西南規(guī)模最大的血液病診療中心?？剖椰F(xiàn)有床位81張，層流病房4張，無菌層流病床10張（預(yù)計(jì)2019年底，床位擴(kuò)至131張，層流病房8張，無菌層流病床36張）。?？漆t(yī)生20名，技術(shù)人員3名，其中博士生導(dǎo)師2名，碩士生導(dǎo)師5名。年收治病人5000余人次，年門診量4萬余人次，年造血干細(xì)胞移植近40例。<br> 血液科是廈門大學(xué)博士點(diǎn)及博士后流動(dòng)站，是國家藥物臨床試驗(yàn)基地，國家住院醫(yī)師規(guī)范化培訓(xùn)基地，中華骨髓庫認(rèn)定的移植醫(yī)院和采集定點(diǎn)醫(yī)院，中國血液病專科聯(lián)盟首批成員單位。2016年獲批成立“廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院血液病研究所”，2018年成為“福建省臨床重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)單位”，同年，?？茖?shí)驗(yàn)室成為“廈門市血液腫瘤診治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室”?？剖乙浴把翰【珳?zhǔn)診斷和治療”為特色，特色亞?？瓢馨土?、白血病、造血干細(xì)胞移植。</font><br><font color="#9b9b9b"> 科室擁有10色流式細(xì)胞儀、熒光定量PCR儀、FISH分析系統(tǒng)、染色體分析系統(tǒng)、Spectra Optia血液分離系統(tǒng)等先進(jìn)儀器設(shè)備；與國外多家著名研究中心密切合作，提升血液腫瘤精準(zhǔn)診治水平。目前參與國內(nèi)及國際多中心藥物臨床研究10余項(xiàng)，同時(shí)作為“閩西南血液腫瘤協(xié)作組”牽頭單位，開展多項(xiàng)多中心臨床研究。近三年團(tuán)隊(duì)發(fā)表論文40余篇，其中SCI收錄30余篇（影響因子5分以上10篇，單篇最高>10分），獲國家自然科學(xué)基金7項(xiàng)、 省級(jí)課題10項(xiàng)，專利2項(xiàng)，參編人民衛(wèi)生出版社專著2部。</font></b><br></h5>