背景音樂(lè)為L(zhǎng)ight The Light-RADWMIMPS<div>（2020年3月16日發(fā)布）</div> <div>在創(chuàng)作的時(shí)候，我覺(jué)得這是面向中國(guó)的歌曲，同時(shí)也是面向日本乃至世界各地，是給所有與病毒威脅作斗爭(zhēng)的人們的一-首歌。我還計(jì)劃讓其他國(guó)家地區(qū)也能依次聽(tīng)到這首歌。<br><br>音樂(lè)能做的事情很渺小。但我又覺(jué)得，有時(shí)候也會(huì)被那份渺小所拯救吧。歌詞里面也有寫(xiě)道，待到疫情結(jié)束，哪怕不是毫發(fā)無(wú)損，待平穩(wěn)的日子回歸之時(shí)，希望我們都能與重要的家人朋友笑著說(shuō)道“當(dāng)時(shí)還真不知道會(huì)變成怎樣呢”。在那之前，我想與大家一起努力，共度難關(guān)。<br></div><div><br></div><div>(以上選自RADWMIMPS專(zhuān)輯Light The Light中文介紹)</div><div><br></div><div>咳咳咳，說(shuō)正事</div><div>首次搜索找到了多種抗擊肺炎的藥物，其中包括<br></div> 1）鹽酸氯丙嗪（chloropromazine hydrochloride）和鹽酸三氟丙嗪（triflupromazine hydrochloride），這兩種藥物能抑制多巴胺受體并具有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，均能強(qiáng)烈抑制SARS-CoV和MERS-CoV<div><br></div><div>這種藥物含有苯環(huán)且不是很復(fù)雜，很適合作為高考題出現(xiàn)在試卷上，但是好像在高考上苯環(huán)出現(xiàn)的次數(shù)有點(diǎn)多，在這里就予以排除<br></div> 2）氯喹（Chloroquine）是一種弱堿，可增加酸性囊泡的pH，這本是一種抗寄生蟲(chóng)的藥物，但是同樣可以抑制MERS-CoV和SARS-CoV<div><br>同樣這種藥物不含苯環(huán)且不是很復(fù)雜，是一個(gè)選擇，在后續(xù)的搜索中這種藥物的合成路線(xiàn)上出現(xiàn)了一點(diǎn)小問(wèn)題，，于是同樣予以舍棄</div> 3）甲磺酸伊馬替尼（Imatinib Mesylate）和達(dá)沙替尼（Dasatinib Tablets），對(duì)MERS-CoV和SARS-CoV均具有活性；尼洛替尼僅對(duì)SARS-CoV具有抑制作用。<div><br>過(guò)于復(fù)雜，同樣舍棄。</div> 4）鹽酸吉西他濱（Gemcitabine Hydrochloride）可抑制DNA合成和修復(fù)，吉西他濱具有微摩爾EC50（分別為1.2μM和4.9μM）和低毒性，對(duì)兩種冠狀病毒均有抑制作用。可以看出DNA抑制劑也是可以對(duì)單鏈的RNA病毒產(chǎn)生抑制作用。<div><br></div><div>鹽酸吉西他濱最吸引我的地方是它原是DNA抑制劑，在這里卻對(duì)單鏈RNA病毒產(chǎn)生抑制，同時(shí)不含苯環(huán)，基本符合我的需求。</div> 5）當(dāng)然還有最有前景的藥物瑞德西韋（Remdesivir）。<div><br>瑞德西韋作為目前來(lái)看最有效果的藥物，當(dāng)讓也不難合成，由于孫昊早早的就選好了，我也不好再選它了。</div> 鹽酸吉西他濱 ( Gemcitabine Hydrochloride) ，化學(xué)名為 2' － 脫氧 － 2'，2' － 二氟胞苷鹽酸鹽，商品名為 Gemzar( 健擇) ，最早由美國(guó) Eli Lilly 公司研制。1995 年在澳大利亞、芬蘭等國(guó)上市，1999 年被批準(zhǔn)在國(guó)內(nèi)應(yīng)用。吉西他濱主要作用于DNA 合成期，即 S 期細(xì)胞，在一定條件下，可阻止 G1 期向 S 期進(jìn)展。但其作為單一藥物，中位總生存期不足 6 個(gè)月，常與其他化療藥物聯(lián)合使用。<div><br></div><div>在我找到的文獻(xiàn)《鹽酸吉西他濱合成路線(xiàn)圖解》，一共找到以三種不同的原料合成鹽酸吉西他分別以 D － 甘露醇， D － 核糖，左旋葡萄糖酐為原料。（三種合成路線(xiàn)如下）<br></div> D － 核糖，左旋葡萄糖酐合唱路線(xiàn)有些復(fù)雜，同樣舍棄。<br><br>于是我們選擇以D － 甘露醇為原料合成鹽酸吉西他濱。<div><br></div><div>再次對(duì)合成路線(xiàn)簡(jiǎn)化，可以得到下面的路線(xiàn)</div> 第①步D － 甘露醇在無(wú)水 SnCl2 的催化下，與 2，2 － 二甲氧基丙烷 ( DMP) 反應(yīng)， 或者，在無(wú)水 ZnCl2 催化下，與丙酮進(jìn)行縮酮反應(yīng)有選擇性的保護(hù) 1，2 位和 5，6 位的羥基，得到 1，2，5，6 － 雙異亞丙基 － D － 甘露醇 。<div><br></div><div>在這一步中我們可以看到D-甘露醇直接成環(huán)了，像這樣第一步就直接成環(huán)的高考題，估計(jì)不多見(jiàn)吧。</div> 第③步發(fā)生瑞弗爾馬斯基（Reformatsky）反應(yīng)，這一反應(yīng)我們?cè)谡n本上并未接觸過(guò)，在題目中以附加條件呈現(xiàn)出來(lái)<div><br>第④步由第三步得到的產(chǎn)物同苯甲酰氯發(fā)生取代反應(yīng)</div><div><br></div><div>第⑤步在這一步中我們讓得到的產(chǎn)物在強(qiáng)酸中回流，強(qiáng)酸選擇了三氟乙酸，通過(guò)觀(guān)察產(chǎn)物，這一步中信息量有點(diǎn)大，首先我們看到原本的環(huán)消失了，同時(shí)又出現(xiàn)了一個(gè)新環(huán)（怎么又成環(huán)了），同時(shí)也出現(xiàn)了一個(gè)羥基。<br></div><div><br></div> 在⑥步中，我們可以看到苯甲酰氯又出現(xiàn)了，結(jié)合第④步的條件，我們就很容易得到本步中苯甲酰氯同樣發(fā)生了取代反應(yīng)。<div><br></div><div>第⑦步中我們使用到了三叔丁氧基氫化鋁鋰（CAS 17476-04-9）。三叔丁氧基氫化鋁鋰是一種溫和的高選擇性還原劑，在0℃的乙醚或二甘醇二甲醚中可還原酮，醛和酰氯，不還原脂肪酸酯和腈，但可還原脂肪酸和脂環(huán)酸的苯酯，還原四氫呋喃(開(kāi)環(huán))。很明顯，在這一步中內(nèi)脂變?yōu)槊焰I和羥基。<div><br></div></div> 第⑧步中我們用到了甲基磺酰氯（MsCl，CAS 124-63-0）處理產(chǎn)物。<br><br>第⑨步中由上一步的得到的產(chǎn)物與硅烷化保護(hù)的胞嘧啶發(fā)生糖基化反應(yīng)，糖基化是在酶的控制下，蛋白質(zhì)或脂質(zhì)附加上糖類(lèi)的過(guò)程，起始于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，結(jié)束于高爾基體，很明顯這一步我們又沒(méi)學(xué)。 第⑩步我們讓產(chǎn)物在氨/醇溶液中水解，可以脫去保護(hù)基，在這一步中我們發(fā)現(xiàn)苯甲?；Я耍。。∥覀兙筒浑y發(fā)現(xiàn)苯甲酰氯的作用是要保護(hù)羥基。<br><br>第?步中我們先讓上一步的到的產(chǎn)物在鹽酸中成鹽，得到吉西他濱（α/β）混合體的鹽酸鹽，再用丙酮/水重結(jié)晶分離，就可以得到我們所需的鹽酸吉西他濱了。 總結(jié)：<br>（1）這種合成方法很簡(jiǎn)潔，每一步的目的都很明顯，所需的原料D － 甘露醇在世界衛(wèi)生組織的重要醫(yī)藥列表中是很重要的基本藥物，廣泛存在于多種陸地和海洋植物中，如橄欖，柿子樹(shù)等；在一些藻類(lèi)和和真菌中也很豐富，在化學(xué)上可以通過(guò)D-甘露糖和D-果糖還原得到，原料來(lái)源豐富，可以大批量合成。<div><br></div> （2）此合成路線(xiàn)作為高考題可難可易，路線(xiàn)前半部分整體較為簡(jiǎn)單，每一步所用到的原料，產(chǎn)物等在高中學(xué)習(xí)過(guò)程中基本都略有涉及，而后半部分則整體偏難，需要用到大量的立體化學(xué)和生物化學(xué)的知識(shí)。<br><br>所以，出題的話(huà)就以前半部分為主，做一些比較簡(jiǎn)單的題目，那么這一有機(jī)合成大題的主要目的就不在于難道大部分考生，而在于拓展學(xué)生知識(shí)面。<div><br></div><div>那么我們來(lái)看題<br></div> 首先是題干額額額....都是廢話(huà) 流程圖，只扣掉了三種生成物，已經(jīng)算很仁慈了 提示，很明顯，有用且沒(méi)學(xué)過(guò)的知識(shí)基本都有提示了 第（1）題，問(wèn)的是官能團(tuán)，很明顯是送分題<br> 第（2）題考反應(yīng)類(lèi)型，有流程圖很容易就判斷出來(lái)。對(duì)于這一合成路線(xiàn)，能直接聯(lián)系到書(shū)上的知識(shí)很少，在這里考相同類(lèi)型的反應(yīng)，且基本沒(méi)加限制，很明顯送分題，但是如果第一個(gè)空填錯(cuò)，這一小問(wèn)就很難拿到分?jǐn)?shù)了。<br> 第（3）題考推斷，根據(jù)條件a加上上一步的生成物，完全可以推出甲中要有一個(gè)環(huán)，占一個(gè)不飽和度，再結(jié)合條件b含有醛基，有一個(gè)不飽和度，至此兩個(gè)不飽和度都有著落，但是現(xiàn)在我們?nèi)圆荒艿玫郊椎慕Y(jié)構(gòu)，別慌，看條件瑞福馬斯基（Reformatsky）反應(yīng)，結(jié)合這一條件，我們很容易就得出了甲結(jié)構(gòu)式。<br> 第（4）題考查同系物，送分??！考查同分異構(gòu)，首先看除苯環(huán)外有一個(gè)不飽和度，再看限定條件含有一個(gè)酚羥基，不含碳碳雙鍵，這樣如何安置這一不飽和度就成了問(wèn)題，既然不含碳碳雙鍵，還剩一個(gè)不飽和度，那就成環(huán)！??！<br> 第（5）題自行設(shè)計(jì)合成路線(xiàn)，這是老路線(xiàn)了，主題是酸和醇的酯化，簡(jiǎn)單，送分題。 再次總結(jié)：<div><br>1）這一大題主要抓住高考題很少成環(huán)的特點(diǎn)，多次涉及成環(huán)問(wèn)題。</div><div><br>2）這一合成路線(xiàn)仍有大量知識(shí)點(diǎn)有待考察如三叔丁氧基氫化鋁鋰（CAS 17476-04-9）選擇性還原酯基等等等</div><div><br></div><div>3）題目難度可以再度升級(jí)，在后半部分再次挖去多個(gè)生成物和反應(yīng)物，再添加部分條件可將提目難度提升。</div>