<p>新的分類著重強(qiáng)調(diào)分子信息在膠質(zhì)瘤定級(jí)中的作用，與彌漫性中線膠質(zhì)瘤H3K27M突變類似，拿膠質(zhì)母細(xì)胞瘤IDH野生來(lái)說(shuō)，只要組織學(xué)為彌漫性膠質(zhì)瘤加上分子IDH野生及EGFR擴(kuò)增、TERE啟動(dòng)子突變、7號(hào)染色體獲得/10號(hào)染色體丟失三者中的一個(gè)就可以診斷為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，而不再?gòu)澣蕾囉诮M織學(xué)的的微血管增生/壞死。就本例來(lái)說(shuō)，影像和組織學(xué)都只能定到間變性星型細(xì)胞瘤，但分子EGFR擴(kuò)增、TERT啟動(dòng)子突變直接定膠母了。</p><p>另外由于IDH突變和野生的彌漫性膠質(zhì)瘤遺傳學(xué)改變、生物學(xué)行為，預(yù)后完全不同，只有IDH野生的彌漫性才有可能為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH突變就算有微血管增生或壞死也只能較彌漫性星型細(xì)胞瘤4級(jí)IDH突變，而能能較膠質(zhì)母細(xì)胞瘤了，也就是決定腫瘤生物學(xué)行為、預(yù)后最關(guān)鍵的是分子而非組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。</p><p><br></p> <p>分子時(shí)代的病理分型對(duì)依賴傳統(tǒng)病理變化的影像改變進(jìn)行膠質(zhì)瘤分級(jí)的影像模式提出了挑戰(zhàn)，造成的后果就是，原來(lái)的有高級(jí)別組織學(xué)改變的影像改變的繼續(xù)診斷高級(jí)別膠質(zhì)瘤，但沒(méi)有高級(jí)別影像表現(xiàn)的也不能排除。打破了原來(lái)影像低高級(jí)別的界限，</p><p><br></p><p>影像評(píng)估高級(jí)別還是高級(jí)別，影像評(píng)估低級(jí)別不一定低級(jí)別。</p><p><br></p><p>未來(lái)能否直接評(píng)估分子突變相關(guān)的影像變化可能是一個(gè)方向，如MRS評(píng)估IDH突變的異常代謝產(chǎn)物2-羥基戊二酸峰。</p><p><br></p><p>腫瘤本質(zhì)是一種基因病，根本原因是基因突變或表達(dá)異常，像膠質(zhì)母細(xì)胞瘤這樣的腫瘤，通常涉及幾十個(gè)、幾百個(gè)基因異常，其中對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展有決定性的基因通常叫腫瘤驅(qū)動(dòng)基因，其決定了腫瘤的主要生物學(xué)行為和預(yù)后，而組織學(xué)病理改變只是腫瘤基因異常的形態(tài)學(xué)體現(xiàn)，隨著腫瘤基因組計(jì)劃的進(jìn)展，越來(lái)越多發(fā)腫瘤驅(qū)動(dòng)基因被發(fā)現(xiàn)，為腫瘤的治療提供了豐富的靶點(diǎn)。膠質(zhì)瘤常見(jiàn)分子改變：</p><p><br></p><p>IDH:異檸檬酸脫氫酶，線粒體三羧酸循環(huán)關(guān)鍵酶，催化異檸檬酸脫羧成α-酮戊二酸，有IDH1、IDH2、IDH3，常見(jiàn)突變位IDH1R132H，產(chǎn)生致癌代謝產(chǎn)物α-羥戊二酸，抑制DNA及組蛋白去甲基化酶，導(dǎo)致高甲基化表型（表觀遺傳學(xué)）影響基因表達(dá)致癌。</p> <p>IDH突變型致癌通路腫瘤一般較溫和，惡性度低，預(yù)后好，生存期長(zhǎng)，常見(jiàn)分子事件：ATRX突變、TP53突變等。IDH野生致癌通路腫瘤一般進(jìn)展快，惡性度高，預(yù)后差，生存期短，常見(jiàn)分子事件：EGFR擴(kuò)增，PTEN突變或10號(hào)染色體缺失等。</p><p><br></p><p>H3K27M突變，組蛋白H3第27位賴氨酸被甲硫氨酸替代。H3K27m突變破壞了組蛋白修飾的甲基化位點(diǎn)，改變組蛋白甲基化狀態(tài)。H3K27M還可以與甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2相互作用抑制多梳抑制復(fù)合物2（PRC2）的活性，導(dǎo)致組蛋白低甲基化。組蛋白低甲基化影響基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)致癌（表觀遺傳）。</p><p><br></p><p>1P19Q共缺失，由不平衡的t（1；19）（q10；p10）易位而至的整個(gè)拷貝的1p/19q丟失。</p><p><br></p><p>ATRX:是一種解旋酶，突變失活后端粒替代延長(zhǎng)機(jī)制（ALT）激活，使細(xì)胞分裂繞過(guò)端粒限制，細(xì)胞永生化。</p><p><br></p><p>TERT（端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶）啟動(dòng)子突變：突變后持續(xù)激活TERT，使細(xì)胞分裂繞過(guò)端粒限制，細(xì)胞永生化。</p><p><br></p><p>TP53：分子警察，DNA損傷后誘導(dǎo)細(xì)胞細(xì)胞周期停滯，檢查DNA損傷，誘導(dǎo)DNA修復(fù)相關(guān)酶表達(dá)或細(xì)胞凋亡，防止癌變。</p><p><br></p><p>MGMT啟動(dòng)子甲基化：干擾DNA修復(fù)，甲基化后對(duì)烷化劑損傷敏感，用于預(yù)測(cè)治療效果。</p> <p>本課件也可以倒過(guò)來(lái)理解，在相關(guān)遺傳背景及致癌物作用下，出現(xiàn)腫瘤驅(qū)動(dòng)基因突變，如EGFR擴(kuò)增、TERE啟動(dòng)子突變、7號(hào)染色體獲得/10號(hào)染色體丟失等，病理上出現(xiàn)彌漫浸潤(rùn)生長(zhǎng)的腫瘤，影像表現(xiàn)塑形征，無(wú)強(qiáng)化，此時(shí)為分子時(shí)代的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（病例4），膠質(zhì)瘤進(jìn)展后，核分裂象增多，局部高增殖細(xì)胞高密度區(qū)域形成，形成缺氧、酸化的腫瘤微環(huán)境，過(guò)高的增殖率使原有的供血系統(tǒng)跟不上需求，組織缺氧。缺氧腫瘤微環(huán)境→腫瘤細(xì)胞及間質(zhì)細(xì)胞HIF（缺氧誘導(dǎo)因子）升高→缺氧相關(guān)基因表達(dá)增加如VEGF(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子）升高→腫瘤血管生成、血管通透性增加。增加的血供暫時(shí)改善了供需平衡。腫瘤進(jìn)一步生長(zhǎng)，微血管增生的小血管無(wú)法滿足血供，再次出現(xiàn)供需失衡，腫瘤因缺氧局部出現(xiàn)柵欄狀微壞死，病理在彌漫浸潤(rùn)的基礎(chǔ)上形成腫塊，有微血管增生和柵欄微壞死，無(wú)肉眼及影像可見(jiàn)大壞死，表現(xiàn)傳統(tǒng)膠母類型三（微壞死或無(wú)壞死的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）。隨腫瘤生長(zhǎng)及缺氧加劇，柵欄壞死逐漸融合成多發(fā)小壞死，出現(xiàn)肉眼及影像可見(jiàn)小灶性長(zhǎng)T2信號(hào)不強(qiáng)化區(qū)，為傳統(tǒng)膠質(zhì)母細(xì)胞類型二（多發(fā)小壞死的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）。腫瘤生長(zhǎng)過(guò)快，中央缺氧壞死不斷融合變得形成中央大壞死，為典型中央壞死的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤類型一（典型中央大壞死膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）。</p><p><br></p><p>在腫瘤惡變過(guò)程中，微血管增生和壞死伴隨了腫瘤高級(jí)別轉(zhuǎn)化的過(guò)程，為腫瘤高級(jí)別轉(zhuǎn)化的直接結(jié)果和標(biāo)志性事件，并決定了腫瘤的影像學(xué)表現(xiàn)。</p><p><br></p><p>分子標(biāo)準(zhǔn)的引入讓我們能在更早期認(rèn)識(shí)，識(shí)別，處理膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，從而改善預(yù)后。</p>