<p class="ql-block">我們知道，DNA的編碼區(qū)和非編碼區(qū)都是由四種堿基連接構成。在編碼區(qū)，三個相連堿基構成一個密碼單元（密碼子），編碼對應的氨基酸。編碼區(qū)是“產品設計圖”，非編碼區(qū)是“產品生產指南”。</p> <p class="ql-block">其實除此之外，還有人給這些設計圖和生產車間貼“標簽”——甲基（-CH?）。甲基通?！案街痹贒NA鏈中C堿基（胞嘧啶）中嘧啶環(huán)的第5位碳原子上，形成“5-甲基胞嘧啶”。這個“附著”，是通過化學的共價鍵來連接，位點固定，邊界清晰，不會改變C堿基的本質，也不會打亂A-T、C-G的堿基配對規(guī)則。這是從物質的角度來認識甲基。如果從信息傳遞的角度來說，這些小小的甲基（貼標簽）還挺重要，能影響基因表達。</p> <p class="ql-block">舉個簡單例子，一般情況下每個基因對應一個啟動子，啟動子的位置決定基因轉錄“在哪里啟動”。甲基化就是給啟動子貼標簽進行修飾，讓對應的基因“沉默”，不能表達合成蛋白質；反過來，去甲基化就是撕掉標簽，讓對應的基因“激活”，可以表達。</p> <p class="ql-block">干細胞能精準分化為神經(jīng)、肌肉、肝臟等不同功能的細胞，最終發(fā)育成身體的不同器官，這一過程離不開甲基化的調控。當干細胞要分化為肝細胞時，甲基化會給那些對應神經(jīng)細胞、肌肉細胞蛋白質的基因貼上“沉默標簽”，讓它們暫時“休眠”；同時，讓肝細胞特有的白蛋白合成基因保持可表達狀態(tài)。</p> <p class="ql-block">甲基化能夠保障發(fā)育成長，確保生命按序發(fā)育，這是好的一面。但是如果某些抑癌基因被過度甲基化后沉默，失去對細胞增殖的控制，就可能誘發(fā)癌癥，這就不好了。所以，甲基化本身并無絕對“好壞”，只能說對與不對，其實就一個標準——該沉默的時候保持沉默，不該沉默的時候就別沉默。否則就亂套了——生命的精密程序就會被打亂，疾病就可能隨之而來。</p> <p class="ql-block">甲基化是怎么產生的？一是與生俱來，這是生命有序發(fā)育的基礎；二是外因干擾，比如吸煙產生的有害物質會導致解毒基因甲基化異常，增加肺癌風險，而戒煙后，部分甲基化標簽會逐漸褪去，即去甲基化，最后基因表達恢復正常，患癌風險就大大降低了；三是衰老，隨年齡增長，基因組整體甲基化水平下降（表達了），而抑癌基因等關鍵基因的甲基化可能升高（不表達），患癌的概率就上升。這些內外因素的疊加，當甲基化數(shù)量積累到一定閾值，就會影響基因表達，引發(fā)疾病。</p> <p class="ql-block">一個小小的甲基（-CH?），就能調控基因表達的開啟與關閉，這就是表觀遺傳。甲基化是表觀遺傳的典型代表。“表觀”（epi-）意為“在……之上”，表觀遺傳即是“在不改變DNA堿基序列的基礎上”，卻能影響基因表達的調控方式。表觀遺傳方式除了甲基化以外，還有組蛋白修飾，即通過改變染色質松緊影響基因表達；還有非編碼RNA調控（如miRNA），可抑制mRNA翻譯……。</p> <p class="ql-block">如果說DNA的編碼區(qū)是“產品設計圖”，非編碼區(qū)是“產品生產指南”，那么表觀遺傳就是“對這兩個文件做的批示”，比如“這個圖紙涉及包裝的內容要變更，以適應市場形勢”、“某產品抓緊優(yōu)先生產，其他產品先緩一緩”、“原材料采購工作是重中之重，特別要關注市場行情變化”、“流水線車間要維護一下，工人可以休息兩天”……總之，表觀遺傳就是不斷調整的批示，確保生產指令（基因表達）精準而靈活。</p> <p class="ql-block">總之，甲基基團相對堿基以及DNA來說，只能算是一個微小的修飾；甲基化或者去甲基化是可逆轉的，即“沉默”和“激活”是會轉換的；表觀遺傳還會傳給下一代。華大基因的尹燁講過，“你抽過的煙、喝過的酒、發(fā)過的脾氣，都可能通過表觀遺傳留下印記”。意思是，吸煙、飲酒、熬夜、長期情緒壓力等生活經(jīng)歷和環(huán)境因素，會通過甲基化等表觀遺傳修飾改變基因的表達調控模式。</p> <p class="ql-block">如果說基因決定了一個人的相貌、性格、行為習慣、心理，甚至引申到成長和遭際，那么這些活動經(jīng)歷和環(huán)境因素又反過來通過表觀遺傳修飾來影響基因的表達，然后基因又通過表達蛋白質來影響生命活動，然后生命活動又反過來影響基因表達……。所以，生命不是靜態(tài)的“被決定”，而是動態(tài)的“生成過程”。過去的行為（環(huán)境暴露、生活習慣）、現(xiàn)在的狀態(tài)（細胞環(huán)境）、未來的傾向（疾病風險），通過基因與環(huán)境的互動，被記錄在甲基化等表觀遺傳修飾所編織的連續(xù)因果鏈上，環(huán)環(huán)相扣，因緣果報。甲基化的累積如同佛家所說的“業(yè)力”，種瓜得瓜、種豆得豆、善有善報、惡有惡報。因果不虛！</p>