生命意義的探索（中）衰老是我們面臨的挑戰(zhàn)

蒼龍嶺

二、對(duì)衰老的探索 衰老是指生物個(gè)體的正常生理功能出現(xiàn)衰退的過程，是個(gè)體走向自然死亡的必經(jīng)之路，隨著科技的進(jìn)步人類的平均預(yù)期壽命不斷延長(zhǎng)，衰老是我們共同面臨的挑戰(zhàn)，探索衰老對(duì)社會(huì)巨有重大意義。關(guān)于衰老，科學(xué)界、醫(yī)學(xué)界乃至社會(huì)學(xué)領(lǐng)域都認(rèn)同世界衛(wèi)生組織的定義＂衰老是體內(nèi)各種分子和細(xì)胞損傷隨時(shí)間逐步積累的過程＂，但對(duì)于衰老的本質(zhì)是一個(gè)受遺傳程序控制的、隨時(shí)間推移，在分子和細(xì)胞層面積累不可逆損傷的自然生理過程；是具有一定程度的可逆性，一個(gè)可以干預(yù)的而非不可違抗的宿命；以及對(duì)衰老在于實(shí)現(xiàn)健康老齡化目標(biāo)，都存在顯著的分歧。 （一）衰老的特征-生理機(jī)制 2013年和2023年西班牙與法國(guó)科學(xué)家聯(lián)合在著名期刊《細(xì)胞》上發(fā)表了對(duì)衰老標(biāo)志的權(quán)威綜述：＂衰老的生理機(jī)制是一個(gè)復(fù)雜的、不可逆的系統(tǒng)性退化過程，其核心在于細(xì)胞和分子層面的損傷累積。＂與衰老相關(guān)的十二個(gè)關(guān)鍵機(jī)制的漸進(jìn)改變是現(xiàn)代生物學(xué)的重要發(fā)現(xiàn)，涵蓋了從基因受損、功能退化到環(huán)境失調(diào)的各個(gè)層面。其中包括五個(gè)由損傷積累導(dǎo)致的主要特征，基因組不穩(wěn)定、端粒磨損、表觀遺傳改變、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失、巨自噬功能障礙；三個(gè)試圖調(diào)節(jié)老的拮抗特征：營(yíng)養(yǎng)感知失調(diào)、線粒體功能障礙、細(xì)胞衰老；還有四個(gè)綜合特征（上述機(jī)制影響組織機(jī)能）：干細(xì)胞耗竭、細(xì)胞間通訊改變、慢性炎癥和菌群失調(diào)。 下面做通俗解讀： 基因組的不穩(wěn)定性：細(xì)胞DNA損傷隨年齡增加，修復(fù)能力下降。 ?基因組包括 DNA、基因和染色體。基因組穩(wěn)定性通過遺傳物質(zhì)的完美復(fù)制（細(xì)胞只能繁殖或分裂 40-60 次）和對(duì)受損復(fù)制的修復(fù)機(jī)制，確保遺傳物質(zhì)代代相傳。DNA是細(xì)胞內(nèi)的遺傳物質(zhì)，隨著年齡增長(zhǎng)和外部環(huán)境因素的影響，DNA會(huì)受外在因素（如氧化損傷、紫外線照射）和內(nèi)在因素（DNA復(fù)制錯(cuò)誤、染色體重排、核結(jié)構(gòu)缺陷）損傷，細(xì)胞通過修復(fù)機(jī)制修復(fù)受損的DNA，但隨著時(shí)間的推移復(fù)制次數(shù)增加，復(fù)制出的細(xì)胞和蛋白質(zhì)分子、各種酶和氨基酸出錯(cuò)，基因丟失的信息就越多，修復(fù)能力下降，修復(fù)機(jī)制無法糾正這些突變。DNA損傷逐漸積累，加速細(xì)胞老化。 ? 　　 端?？s短：染色體末端的端粒隨細(xì)胞分裂縮短，最終導(dǎo)致細(xì)胞停止分裂。 端粒是染色體末端的保護(hù)帽。有助于保護(hù)基因組和遺傳物質(zhì)，每次細(xì)胞分裂時(shí)，端粒都會(huì)縮短。在每一次細(xì)胞分裂過程中，保護(hù)染色體的端粒會(huì)逐漸變短，基因不斷丟失，導(dǎo)致細(xì)胞的功能逐漸減弱，端粒消耗殆盡時(shí)，細(xì)胞停止分裂并走向衰老或死亡。?正常衰老伴隨著端粒磨損，端粒磨損則可能對(duì)抗惡性腫瘤，而端粒酶活化可減緩衰老可以進(jìn)行干預(yù)。?? 表觀遺傳學(xué)改變：表觀遺傳的改變，導(dǎo)致基因表達(dá)紊亂。 表觀遺傳機(jī)制用于在不改變DNA編碼順序的前提下被“打開”或“關(guān)閉”，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的發(fā)育和功能，具有可逆性與可遺傳性。表觀遺傳標(biāo)記是位于染色體特定位置的標(biāo)簽，類似于條形碼，它告訴細(xì)胞使用哪些基因。受環(huán)境、生活方式、營(yíng)養(yǎng)等外部因素的影響。? 生物體內(nèi)存在特定的調(diào)控基因程序，如細(xì)胞凋亡（程序死亡），是指生物體在發(fā)育過程中、細(xì)胞遇到內(nèi)、外環(huán)境因子刺激時(shí)，由基因調(diào)控的、主動(dòng)的、細(xì)胞有序的自殺死亡方式。去除體內(nèi)非必需細(xì)胞，或受損細(xì)胞。在細(xì)胞核國(guó)圍的凋亡小體很快被巨噬細(xì)胞或鄰近細(xì)胞清除，不影響其他細(xì)胞的正常功能。 生物體內(nèi)存在一些調(diào)控衰老的基因主要目的、就是導(dǎo)致死亡，在生命的晚期，這些基因會(huì)以被激活或關(guān)閉的方式加速身體的衰退。當(dāng)這些基因表達(dá)時(shí)，就會(huì)起到縮短壽命的效果。顯然端粒就是基因產(chǎn)生自我衰老控制，也是細(xì)胞程序死亡自我凋亡機(jī)制的一部分。? 蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)平衡：確保以完美的狀態(tài)和正確的比例獲得正確蛋白質(zhì)的過程。 ?蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)平衡指細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的合成、折疊、轉(zhuǎn)運(yùn)、修復(fù)及降解過程的動(dòng)態(tài)平衡。即一邊快速合成新蛋白，一邊精準(zhǔn)清除舊蛋白。細(xì)胞中不斷產(chǎn)生著各種蛋白質(zhì)，控制著細(xì)胞中的各種功能——物資運(yùn)輸、信息傳遞、各類生化進(jìn)程的開啟和關(guān)閉，并為細(xì)胞提供結(jié)構(gòu)性支持，對(duì)于細(xì)胞和生物體的正常功能至關(guān)重要。?隨著機(jī)體的老化，錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)無法被及時(shí)清除，阿茲海癥的主要特點(diǎn)就是，β-淀粉樣蛋白在腦中累積，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞受損。? 巨自噬功能障礙：細(xì)胞清理“垃圾”（受損組分）的機(jī)制能力下降。 細(xì)胞自噬是清除體內(nèi)廢物的過程類似于分解回收站的機(jī)制。巨自噬是將細(xì)胞質(zhì)包裹在雙膜囊泡中，形成自噬體，在相關(guān)基因的調(diào)控下利用溶酶體降解，將細(xì)胞中的老廢蛋白質(zhì)和其他的高分子物質(zhì)和細(xì)胞器等分解為氨基酸，作為制造新的蛋白質(zhì)的原料，更新和替換各種細(xì)胞成分，機(jī)體細(xì)胞自我再生。在營(yíng)養(yǎng)缺乏等應(yīng)激條件下，分解細(xì)胞內(nèi)自己的成分轉(zhuǎn)化為營(yíng)養(yǎng)，保護(hù)細(xì)胞存活，維持代謝穩(wěn)態(tài)。 自噬異常，廢物就會(huì)堆積起來不能正常被清除，過度自噬會(huì)導(dǎo)致自噬性細(xì)胞死亡，引發(fā)一系列疾病。? ?營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)：養(yǎng)分感知失調(diào)會(huì)破壞細(xì)胞調(diào)節(jié)能量代謝的能力。 營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)是衰老的核心標(biāo)志之一。營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)系統(tǒng)正確工作時(shí)應(yīng)該是能量充足時(shí)，合成蛋白質(zhì)，促進(jìn)生長(zhǎng)。能量匱乏時(shí)，啟動(dòng)細(xì)胞自噬，清理廢料并修復(fù)受損部分。 隨著年齡增長(zhǎng)或長(zhǎng)期不良飲食，感知和響應(yīng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)（如葡萄糖、氨基酸）及能量水平的通路發(fā)生紊亂，對(duì)食物和能量信號(hào)的探測(cè)與反應(yīng)能力出了差錯(cuò)，感應(yīng)系統(tǒng)會(huì)變得遲鈍或過度活躍，導(dǎo)致在營(yíng)養(yǎng)過剩時(shí)無法有效代謝，或在匱乏時(shí)無法啟動(dòng)修復(fù)，加速組織老化、肥胖及相關(guān)代謝疾病。 ? 線粒體功能障礙：細(xì)胞能源工廠效率低下，活性氧產(chǎn)生增加。?線粒體是細(xì)胞的動(dòng)力室，負(fù)責(zé)呼吸和能量生產(chǎn)。人體的新陳代謝是一個(gè)氧化過程，線粒體在產(chǎn)生細(xì)胞所需能量（ATP）時(shí)，會(huì)釋放有害的氧化作用副產(chǎn)品-稱為活性氧的自由基，自由基擁有不成對(duì)的電子，因此性能不穩(wěn)定，會(huì)從其他分子那里搶奪電子使自己穩(wěn)定下來，在身體接受內(nèi)在和外壓的刺激下，產(chǎn)生更多的自由基，引起的DNA分子結(jié)構(gòu)改變，包括堿基改變、單/雙鏈斷裂等，導(dǎo)致DNA和蛋白質(zhì)損傷，細(xì)胞和組織受損，從而加速細(xì)胞衰老過程。線粒體功能障礙，損害了線粒體對(duì)細(xì)胞生物能量的貢獻(xiàn)，增強(qiáng)了活性氧的產(chǎn)生，導(dǎo)致炎癥、促進(jìn)細(xì)胞死亡。 細(xì)胞衰老：衰老細(xì)胞會(huì)釋放出發(fā)炎蛋白，對(duì)附近的健康細(xì)胞造成損害。 衰老細(xì)胞不再分裂但不死亡，繼續(xù)以僵尸般的狀態(tài)生存，不再發(fā)揮原有的生理功能，集聚並分裂炎證因子，促進(jìn)組織病理變化（如纖維化）或慢性炎癥，被視為壞細(xì)胞以不同速度在多個(gè)組織中積累。當(dāng)年輕（<35 歲）和老年（>65 歲）比較時(shí)，衰老細(xì)胞速度差異可高達(dá)2-20 倍。 衰老細(xì)胞是許多與衰老有關(guān)的疾病的根源，包括癌癥、動(dòng)脈粥樣硬化、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、帕金森癥、老年癡呆癥和白內(nèi)障。衰老細(xì)胞的消除具有治療具相關(guān)癥狀的作用。 ? 干細(xì)胞耗竭：組織再生能力下降。 干細(xì)胞被譽(yù)為萬用細(xì)胞，是產(chǎn)生新細(xì)胞以再生組織的儲(chǔ)備細(xì)胞，特殊之處在于它們不斷分裂，存在于多細(xì)胞組織中，可分化為人體特化的細(xì)胞，例如，造血干細(xì)胞存在于骨髓中，可以生成血液中的所有功能細(xì)胞。干細(xì)胞還可以轉(zhuǎn)變?yōu)槟X細(xì)胞、心肌細(xì)胞、骨細(xì)胞或其他類型的細(xì)胞。是修復(fù)組織器官損傷、促進(jìn)再生醫(yī)學(xué)發(fā)展的核心資源。 干細(xì)胞衰老是人體自然衰老的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，表現(xiàn)為干細(xì)胞數(shù)量減少、功能退化，導(dǎo)致組織修復(fù)能力喪失、慢性炎癥增加。隨年齡增長(zhǎng)，干細(xì)胞的耗竭與衰老會(huì)導(dǎo)致器官功能衰退、老年相關(guān)疾病增多。? 細(xì)胞系統(tǒng)通信失調(diào)：增加了系統(tǒng)的不穩(wěn)定性。 細(xì)胞間通訊是指細(xì)胞相互通訊以使個(gè)體發(fā)揮功能，細(xì)胞系統(tǒng)通信失調(diào)是指細(xì)胞間的通訊發(fā)生異常，導(dǎo)致機(jī)體細(xì)胞間信號(hào)傳遞（如激素、神經(jīng)遞質(zhì)或免疫信號(hào)）發(fā)生障礙，是衰老和多種嚴(yán)重疾病的核心病理基礎(chǔ)。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白與酶形成過度激活，導(dǎo)致癌細(xì)胞無限增殖。傳導(dǎo)受阻，常見于代謝疾病糖尿病、腎病，加劇組織損傷。噪音增加，隨著衰老，促炎信號(hào)持續(xù)釋放，形成慢性炎癥環(huán)境，干擾正常組織修復(fù)。遠(yuǎn)程通訊失誤，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激素分泌紊亂，影響系統(tǒng)能量代謝、脂質(zhì)代謝、蛋白質(zhì)合成。? ?炎癥反應(yīng)：炎癥會(huì)在衰老過程中增加，是由于其他所有特征多重紊亂的結(jié)果。 年齡增長(zhǎng)，機(jī)體免疫系統(tǒng)功能下降，容易出現(xiàn)慢性炎癥反應(yīng)。慢性炎癥狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞受損、組織退化，加速衰老進(jìn)程。免疫系統(tǒng)在有生殖力的期間會(huì)達(dá)到高峰，繁殖周期結(jié)束后就會(huì)下降，人體的免疫力是在50歲之后開始下降，出現(xiàn)免疫衰老，阻止感染、抵抗病毒、細(xì)菌等病原體的能以及清除突變細(xì)胞的能力減弱。免疫力過高易發(fā)自身免疫性疾病。免疫力是引起衰老的重要生物學(xué)因素。? 菌群失調(diào)：影響宿主健康的整體維持。? 已成為多種生理過程的關(guān)鍵因素。例如營(yíng)養(yǎng)消化和吸收、抵御病原體以及產(chǎn)生必需代謝物，包括維生素、氨基酸衍生物等。菌群失調(diào)是指腸道內(nèi)有益菌減少、有害菌增加，或微生物多樣性降低的失衡狀態(tài)。表現(xiàn)為腹瀉、腹脹、便秘、過敏、免疫力下降等，嚴(yán)重時(shí)可影響心理健康，腸道菌群強(qiáng)烈影響宿主健康的整體維持。腸道菌群失調(diào)與95%以上的疾病密切相關(guān)，腸道菌群掌管著人體70%的免疫，是抵抗病原體侵襲的重要防線。?

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