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意不意外？原來(lái)”偉哥”還可以用于治療 兒童萊氏綜合癥及肺動(dòng)脈高壓

劍客追花

<h3><strong>3月11日，國(guó)際頂刊《細(xì)胞》刊發(fā)的一項(xiàng)研究顯示，包括兩名兒童在內(nèi)的六名萊氏綜合征患者經(jīng)西地那非治療后，癥狀顯著改善。</strong></h3></br><h3><strong>研究人員計(jì)劃進(jìn)一步啟動(dòng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)，以最終確立“偉哥”在這種致命罕見(jiàn)病中的治療地位。</strong></h3></br><h3><strong>撰文 | 凌駿</strong></h3></br> 一名年僅9個(gè)月大的男嬰，在使用“偉哥”西地那非后，“絕癥”被奇跡般地控制住了。<br></br>這項(xiàng)由德國(guó)研究人員發(fā)表的臨床試驗(yàn)描述道：“治療前，這個(gè)孩子患有貧血、肥厚型心肌病、吞咽困難，幾乎每個(gè)月都會(huì)發(fā)作一次代謝危機(jī)被送往ICU。而持續(xù)服用西地那非后，他的吞咽功能改善，心肌病趨于穩(wěn)定，再未出現(xiàn)嚴(yán)重的健康事件?！?月11日，研究刊登在國(guó)際頂刊《細(xì)胞》，包括兩名兒童在內(nèi)，六名罹患萊氏綜合征的患者經(jīng)西地那非治療，癥狀得到了顯著改善。 “這是一項(xiàng)令人振奮的研究?！薄犊茖W(xué)》雜志援引專家評(píng)論指出。研究發(fā)布后，歐洲藥品管理局 (EMA)?迅速授予西地那非孤兒藥 (ODD) 資格，研究人員也計(jì)劃進(jìn)一步啟動(dòng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)，以最終確立“偉哥”在這種致命罕見(jiàn)病中的治療地位。 <strong>6名患者病情改善</strong>萊氏綜合征，是一種由基因突變引起的線粒體功能障礙性疾病，線粒體在細(xì)胞中負(fù)責(zé)能量的產(chǎn)生，其能量不足會(huì)損害大腦關(guān)鍵區(qū)域，導(dǎo)致肌無(wú)力、癲癇、癱瘓和認(rèn)知發(fā)育遲緩等癥狀，在新生兒中的發(fā)病率大約為4萬(wàn)分之一。迄今為止，沒(méi)有任何有效的治療方法能阻止這種疾病對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的持續(xù)破壞，大多數(shù)患兒會(huì)在3歲前死亡。但出人意料的是，在一項(xiàng)廣泛的藥物篩選研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，“偉哥”或許能做到。據(jù)《科學(xué)》報(bào)道，在前期實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)研究人員將西地那非添加到實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的患者細(xì)胞中，它激活了某些與神經(jīng)發(fā)育相關(guān)的基因，并減輕了一些異常的細(xì)胞分子變化。此外，西地那非還能逆轉(zhuǎn)器官微型模型中的某些異常情況，比如糾正神經(jīng)細(xì)胞類型的比例失衡。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，西地那非則適度延長(zhǎng)了萊氏綜合征小鼠的壽命。另一項(xiàng)針對(duì)豬的研究發(fā)現(xiàn)，那些患有最致命萊氏綜合征類型、本該在幾周內(nèi)就死亡的豬，治療后有2只存活超過(guò)2個(gè)月，1只病情穩(wěn)定超過(guò)半年。此外，雖然“偉哥”主要用于治療成人勃起功能障礙，但長(zhǎng)期在兒童肺動(dòng)脈高壓治療中的應(yīng)用，使其積累了大量?jī)和踩詳?shù)據(jù)。正因如此，研究人員更進(jìn)一步，大膽地將其用于治療兒童萊氏綜合征。根據(jù)此次研究，一共有6名患者接受了治療，包括兩名兒童、兩名青少年和兩名成年人。在連續(xù)服用西地那非幾個(gè)月后，他們的肌無(wú)力等癥狀顯著緩解，部分患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀也得到改善。“其中一名患兒在服用了西地那非后，步行距離增加了十倍，從500米增加到5公里?！毖芯空咧弧亓窒睦锾蒯t(yī)院兒科神經(jīng)病學(xué)系教授馬庫(kù)斯·舒爾克表示，“另一名兒童此前幾乎每個(gè)月都會(huì)出現(xiàn)代謝危機(jī)，而西地那非徹底阻止了這種情況。”研究中，還有一名服藥超過(guò)7年的患者，他在啟動(dòng)治療時(shí)年僅16歲，卻已經(jīng)坐上了輪椅，頻發(fā)癲癇，甚至無(wú)法自主呼吸，醫(yī)生一度考慮啟動(dòng)姑息治療。而如今，他不再頻發(fā)癲癇，能關(guān)閉氣管造口自主呼吸，心肌病改善，運(yùn)動(dòng)功能也得到一定程度的恢復(fù)。安全性方面，除了一人因皮疹停用了西地那非，其他患者均耐受良好。值得一提的是，這名不得不停藥的患者，此后又開(kāi)始頻繁出現(xiàn)突發(fā)性肌無(wú)力。研究人員表示，西地那非顯著提高了萊氏綜合征患者的生活質(zhì)量。雖然還需要在更全面的研究中加以驗(yàn)證，但它無(wú)疑為這種致命遺傳病的治療帶來(lái)了全新希望。 <p class="ql-block"><b>計(jì)劃開(kāi)展全面的臨床研究</b>在“老藥新用”領(lǐng)域，西地那非無(wú)疑是當(dāng)代藥物研發(fā)中的典范。1991年，西地那非治療心絞痛的臨床試驗(yàn)宣告失敗，當(dāng)研發(fā)方在新藥研制審查會(huì)上提出需要回收藥物時(shí)，一位72歲的男性患者指著自己的褲襠，拒絕交出剩余的藥片。一代神藥“偉哥”就此誕生，用于治療男性勃起功能障礙（ED）。2005年，西地那非又被批準(zhǔn)用于肺動(dòng)脈高壓。機(jī)制上，它能抑制5型磷酸二酯酶（PDE5），從而擴(kuò)張血管、改善血流，還可能影響神經(jīng)細(xì)胞信號(hào)傳遞，近年來(lái)又接連在阿爾茨海默病、心腦血管疾病等領(lǐng)域展現(xiàn)出廣泛的治療潛力。但與這些不同的是，用“偉哥”治療萊氏綜合征并不是“一次意外”，也不是既有臨床方案的延伸探索，而是從零開(kāi)始，展示了現(xiàn)代藥物研發(fā)中高效且主動(dòng)的篩選路徑。在細(xì)胞層面，科學(xué)家是無(wú)法直接從患者身上取下腦組織來(lái)研究的。于是，他們使用了誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞技術(shù)（iPSC），將患者的皮膚細(xì)胞變成神經(jīng)細(xì)胞，弄清了這些神經(jīng)細(xì)胞中足以致病的缺陷。接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了一個(gè)高通量藥物篩選平臺(tái)，測(cè)試了超過(guò)5500種化合物。這些藥物均已獲準(zhǔn)用于治療其他疾病，擁有大量的臨床數(shù)據(jù)。也正是在這些藥物中，研究人員發(fā)現(xiàn)，PDE5抑制劑能夠改善萊氏綜合征神經(jīng)細(xì)胞的線粒體功能——西地那非正好是運(yùn)用最廣、安全性數(shù)據(jù)最充足的PDE5抑制劑，順理成章被選作重點(diǎn)研究對(duì)象，并接連在類器官三維微腦模型、動(dòng)物模型中展示出明確的效果?！拔鞯啬欠堑人幬锟梢愿纳粕窠?jīng)細(xì)胞的電功能?！敝饕芯空咧粖W勒·普萊斯博士強(qiáng)調(diào)。據(jù)了解，目前研究人員已經(jīng)對(duì)西地那非治療線粒體疾病申請(qǐng)了專利，并表示將在即將開(kāi)展的臨床試驗(yàn)中，招募來(lái)自歐洲多個(gè)國(guó)家的60至70名患者。事實(shí)上，尤其是在罕見(jiàn)病領(lǐng)域，由于患者數(shù)量有限和病理復(fù)雜，傳統(tǒng)藥物研發(fā)路徑面臨著諸多挑戰(zhàn)。奧勒·普萊斯博士表示，這項(xiàng)迄今為止針對(duì)萊氏綜合征治療探索的最大規(guī)模藥物篩選，為快速開(kāi)發(fā)其他遺傳和線粒體疾病的療法，提供了一個(gè)可復(fù)制的方法模型。</p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block"><br></p> <p class="ql-block">↓↓↓點(diǎn)擊閱讀原文上醫(yī)學(xué)界醫(yī)生站App看更多醫(yī)療信息</p> <a href="https://mp.weixin.qq.com/s/JtiKsTPYMoEU2bo2t5f85Q" >查看原文</a> 原文轉(zhuǎn)載自微信公眾號(hào),著作權(quán)歸作者所有