<h5><b><font color="#167efb">“劉某說”系列文章（第103期20170719）</font></b></h5><h1><b>皮膚改變，尿毒癥醒目卻少為人知的特征（下）</b></h1><h5>梁獻慧，鄭州大學一附院血液凈化中心 審校：劉章鎖</h5> <h3><b><font color="#ed2308">劉某說：</font></b><font color="#010101">扁鵲見蔡桓公的故事街知巷聞。四見之間，蔡桓公疾經(jīng)腠理、肌膚、腸胃，終至骨髓，對癥之法從湯熨、針石、火齊直至"無奈何也"。這則故事，不僅形象的闡述了什么是"諱疾忌醫(yī)"，也帶給人們一個粗略的印象——皮膚間的病變最早、最輕、最好治。對尿毒癥患者而言，是否同理呢？ 在了解了瘙癢干燥、皮膚鈣化、對半甲等良性病變后，我們來看下尿毒癥皮損真正"兇神惡煞"的一面。</font></h3> <h1><b><font color="#010101">鈣化防御</font></b></h1><h3><br></h3><h3><b><font color="#ed2308">臨床表現(xiàn)</font></b></h3><h3>又稱鈣化性尿毒癥性小動脈病，為ESRD少見且致命的并發(fā)癥。</h3><h3><br></h3><h3>主要見于透析患者，偶可于透析前出現(xiàn)。有報道的患者中30%為移植患者，亦可見到合并腫瘤、HIV、肝硬化、狼瘡、炎癥性腸病、原發(fā)性甲旁亢患者出現(xiàn)鈣化防御的報道。</h3><h3><br></h3><h3>發(fā)病率：CKD患者1%，透析患者為4%。</h3><h3><br></h3><h3>危險因素：女性、高加索種族、肥胖、糖尿病、營養(yǎng)不良（低白蛋白血癥）和華法林治療等。</h3><h3><br></h3><h3>其他因素：應(yīng)用維生素D及其類似物、含鈣磷結(jié)合劑、補鐵和糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用。</h3> <h3>臨床上可見皮膚表面紫紅色皮損，疼痛明顯，常伴痛覺過敏。部分伴有皮膚瘙癢，局部呈藍紫色網(wǎng)狀色素沉積（多由于皮下血流改變所致）。皮損進展迅速，早期僅為皮膚發(fā)紅，幾天或幾周內(nèi)迅速擴大成片狀紅斑，漸轉(zhuǎn)變?yōu)镕rank壞死、結(jié)痂，局部可繼發(fā)感染。皮下結(jié)節(jié)通常超出皮損范圍。<h3><br><h3>好發(fā)于厚脂肪部位，如前胸、腹部和大腿。非常見部位包括心臟、肺、胰腺、舌、眼和陰莖。</h3><h3><br></h3><h3>發(fā)生于軀體近端（大腿、臀部和軀干）的壞死預(yù)后較差，死亡率高達60-80%。而靠近肢體末端的（小腿、前臂、手指、腳趾和陰莖）的壞死致死亡率為20-30%。</h3></h3></h3> <h3><b><font color="#39b54a">發(fā)病機制</font></b><h3>多因素。其中，鈣磷紊亂是核心因素（圖2）。</h3><h3><br></h3><h3>皮膚活檢可見真皮和皮下脂肪內(nèi)的毛細血管、靜脈、動脈和小動脈發(fā)生中層鈣化、內(nèi)膜增厚和血管內(nèi)纖維化。受累血管內(nèi)徑從0.02mm到0.60mm不等，平均內(nèi)徑為0.1mm。受累血管堵塞，組織缺血、壞死，故稱之為鈣化性尿毒癥性缺血性動脈病。</h3><h3><br></h3><h3>部分血管可見巨細胞反應(yīng)。皮下和淺皮層血管管腔內(nèi)血栓形成，但這些并非鈣化防御的特征。</h3></h3> <h3><b><font color="#167efb">治療</font></b></h3><h3>手段有限。關(guān)鍵在于阻斷病程，預(yù)防致死性并發(fā)癥。</h3><h3><br /></h3><h3> * 首要治療為<b>控制鈣磷達標</b>，應(yīng)避免使用含鈣磷結(jié)合劑，同時增加透析頻率（使用低鈣透析液），合理使用維生素D，輔以低磷飲食（43mg/d）。</h3><h3><br /></h3><h3> * <b>控制繼發(fā)性甲旁亢，維持良好營養(yǎng)狀態(tài)</b>同樣十分重要。甲旁切是控制高PTH、促使?jié)冇系亩唐?、有效手段，但不適宜于低PTH患者。不能耐受手術(shù)者可使用西那卡塞。</h3><h3><br /></h3><h3> * <b>支持性治療</b>措施包括精心的壞死區(qū)域護理——反復(fù)的清創(chuàng)、抗生素預(yù)防和阿片鎮(zhèn)痛。有報道真空敷料可以加速傷口愈合。</h3><h3><br /></h3><h3> * 近期的有效治療手段包括<b>硫代硫酸鈉</b>，推薦劑量為5g-25g，每周3次，透析結(jié)束時使用，療程2周-34月。主要副作用為惡心、嘔吐、頭痛、鼻漏和代謝性酸中毒。</h3><h3><br /></h3><h3> * <b>雙磷酸鹽</b>（靜脈和口服兩種劑型）可顯著減輕疼痛和炎癥反應(yīng)。</h3><h3><br /></h3><h3> * <b>高壓氧治療</b>同樣有效。藥物治療無效的創(chuàng)口可考慮在甲狀旁腺切除聯(lián)合清創(chuàng)術(shù)的基礎(chǔ)上，聯(lián)合高壓氧治療。</h3><h3><br /></h3><h3>鈣化防御的患者應(yīng)評價有無高凝狀態(tài)，如蛋白C、蛋白S或維生素K缺乏、抗磷脂綜合征等。在華法林相關(guān)的鈣化防御中，應(yīng)及時補充維生素K，維持華法林治療的患者，應(yīng)考慮更換抗凝劑。</h3><h3><br /></h3><h3>其他可能誘發(fā)鈣化防御的因素同樣需注意，包括肥胖、局部組織創(chuàng)傷、皮下注射用藥等。</h3> <h3><b><font color="#b04fbb">預(yù)后</font></b><h3>很差，一旦發(fā)現(xiàn)，往往極難逆轉(zhuǎn)。死亡率60-80%，主要死亡原因為膿毒癥或多器官功能障礙。軀體近端區(qū)域壞死預(yù)后更差，預(yù)計1年存活率為45%，5年存活率為35%。早期診斷或干預(yù)可能改善預(yù)后。</h3></h3> <h1><b>獲得性穿通性皮膚?。ˋPD）</b></h1><h3><br></h3><h3><b><font color="#ed2308">臨床表現(xiàn)</font></b></h3><h3>好發(fā)于ESRD和糖尿病患者，亦可見于CKD和腎移植患者。非裔美國血透患者發(fā)病率約4.5%-10%。</h3><h3><br></h3><h3>特征性表現(xiàn)為真皮內(nèi)物質(zhì)經(jīng)表皮排出。</h3><h3><br></h3><h3>外觀為成簇出現(xiàn)的、有角栓形成的圓頂狀丘疹、斑塊或結(jié)節(jié)，直徑2-8mm。</h3><h3><br></h3><h3>好發(fā)于有毛發(fā)覆蓋的易摩擦部位，如四肢伸面、頭皮和面部。常伴有明顯瘙癢，抓撓后繼發(fā)同形性反應(yīng)（Koebner征），形成線樣排列融合。隨新病灶出現(xiàn)，原病灶自發(fā)緩解。</h3><h3><br></h3><h3>白種人該型皮損色澤粉紅，深色皮膚上則往往呈現(xiàn)著色過度或棕褐色損傷。</h3> <h3>圖片為固始縣人民醫(yī)院一名患者（王尚龍醫(yī)生提供）</h3> <h3><b><font color="#39b54a">發(fā)病機制</font></b><br /></h3><h3>并不清楚，說法不一。</h3><h3><br /></h3><h3> 1. 有認為與糖尿病和ESRD患者的血管病變導(dǎo)致缺血損傷有關(guān)。</h3><h3> 2. 瘙癢或抓撓引起真皮壞死和炎癥反應(yīng)，而沉積于真皮層的鈣和尿酸加劇了這一過程。</h3><h3> 3. 異物反應(yīng)導(dǎo)致真皮結(jié)締組織改變。</h3><h3> 4. 腎臟病繼發(fā)的維生素A、D代謝異常引起表皮增生異常。</h3><h3> 5. 其他：如纖粘蛋白升高并誘導(dǎo)中性粒細胞趨化反應(yīng)，刺激上皮增生。淋巴細胞反應(yīng)參與了角化物質(zhì)的形成和排出。</h3> <h3><b><font color="#167efb">治療</font></b><h3>干預(yù)血管損傷是關(guān)鍵之一。</h3><h3><br></h3><h3>目前治療方案多且效果差異大，對癥狀性患者，公認選擇包括：</h3><h3> * 外用糖皮質(zhì)激素</h3><h3> * 局部激素封閉</h3><h3> * 靜脈激素</h3><h3><br></h3><h3>上述治療可緩解炎癥，但不能預(yù)防新?lián)p傷的發(fā)生。</h3><h3><br></h3><h3>局部或全身應(yīng)用維甲酸和維生素A（100000U/d）對部分患者可能有效。</h3><h3><br></h3><h3>冷凍療法或角質(zhì)剝脫劑也可嘗試。</h3><h3><br></h3><h3>其他：窄譜紫外線B療法、補骨脂素（一種光敏感藥物）聯(lián)合紫外線A、別嘌醇。</h3></h3> <h1><b>大皰型皮膚病</b></h1><h3><br></h3><h3><b><font color="#ed2308">臨床表現(xiàn)</font></b></h3><h3>血透患者可見兩種類型：卟啉病（遲發(fā)性皮膚卟啉病，圖5）和假性卟啉癥（透析-卟啉病，圖6）</h3> <h3>血液透析發(fā)病率1.2%-18%。<h3><br></h3><h3>臨床表現(xiàn)類似——皰型光敏性皮疹，常見在手臂、前臂、面部出現(xiàn)大皰、水泡，足部少見，皰疹糜爛、結(jié)痂后，遺留瘢痕和粟丘疹。遲發(fā)性卟啉病常伴面部色素沉積、光照部位多毛。部分患者可表現(xiàn)為硬皮樣皮損。相比之下，假性卟啉病少見多毛和硬皮樣改變。</h3><h3><br></h3><h3>遲發(fā)性卟啉病的危險因素包括酒精、鐵、雌激素、病毒感染（包括HBV、HCV和HIV）。</h3><h3><br></h3><h3>假性卟啉癥多由藥物誘發(fā)，如呋塞米、萘普生、胺碘酮、 四環(huán)素、萘啶酸和過度紫外線暴露。</h3></h3> <h3><b><font color="#39b54a">發(fā)病機制</font></b><h3>多種因素參與遲發(fā)性卟啉病的發(fā)生。</h3><h3> 1. 氮質(zhì)血癥時尿卟啉原脫羧酶活性受抑制</h3><h3> 2. 腎衰竭時尿卟啉排泄障礙，即使血液透析也不能有效清除（尿卟啉與白蛋白等高分子蛋白結(jié)合，不易通過透析器）。</h3><h3> 3. 高血清鐵、鐵蛋白和肝臟鐵儲備同樣是發(fā)病因素之一。</h3><h3> 4. 血白蛋白也是發(fā)病原因之一。</h3><h3><br></h3><h3>假性卟啉病的發(fā)病機制不詳，紫外線暴露、光敏藥物、氫氧化鋁和EPO的應(yīng)用均可能參與發(fā)病。血漿中谷胱甘肽減少也是增加透析患者光敏損傷的原因之一。</h3></h3> <h3><b><font color="#167efb">治療</font></b></h3><h3> * 做好日曬防護、停藥光敏藥物十分關(guān)鍵。</h3><h3><br /></h3><h3> * 避免酒精、鐵和雌激素等外界因素。</h3><h3><br /></h3><h3> * 避免鐵過負荷，可以短期應(yīng)用去鐵胺。</h3><h3><br /></h3><h3> * 少量的放血療法（50-100ml/次，1-2次/周）可有效誘導(dǎo)疾病緩解，應(yīng)注意同步補充促紅素。</h3><h3><br /></h3><h3> * 高通透析器可增加卟啉清除（最高可達37%）。反復(fù)復(fù)發(fā)患者在腎移植后完全緩解。</h3><h3><br /></h3><h3> * 氯喹和羥氯喹可增加卟啉溶解度，促進尿卟啉排泄，但對透析無尿患者該治療無效。</h3><h3><br /></h3><h3> * 血漿分離、血漿置換經(jīng)驗有限。</h3><h3><br /></h3><h3> * N-乙酰半胱氨酸可誘導(dǎo)癥狀緩解，但往往需數(shù)月時間，且停藥后易復(fù)發(fā)。</h3> <h1><b>釓相關(guān)的系統(tǒng)性纖維化</b></h1><h3><br></h3><h3><b><font color="#ed2308">臨床表現(xiàn)</font></b></h3><h3>最早報道可追溯至1997年，1例腎功能不全患者在接受含釓對比劑后出現(xiàn)皮膚硬皮樣改變，首次命名為腎源性表皮硬化癥。此后發(fā)現(xiàn)，除皮膚外，骨骼肌、關(guān)節(jié)、心肌、腎臟和睪丸均可累及，因此更名為腎源性系統(tǒng)性纖維化。</h3><h3><br></h3><h3>發(fā)生率無種族、性別差異，血液透析患者發(fā)病率可高達18%。CKD3-4期和腎移植患者亦可見到。</h3><h3><br></h3><h3>臨床上常在釓暴露數(shù)月后出現(xiàn)癥狀。表現(xiàn)為皮膚變硬、增厚，伴明顯的色素沉著。皮損常由四肢對稱開始。如由下肢末端開始，累及跟矩關(guān)節(jié)，并向上侵及大腿。如發(fā)生在上肢，則由手腕至前臂中部，并擴散至頸部和面部（圖7）。初期可有瘙癢和燒灼感，伴皮下水腫、紅斑形成。隨病程進展，肢體出現(xiàn)脫色素或色澤改變（由紅變紫），最終由斑丘疹擴大為片狀、塊狀。受累皮膚出現(xiàn)“木質(zhì)樣”變硬、纖維化。后期皮膚呈橘皮樣外觀，伴表皮萎縮和結(jié)痂。眼部受累時，鞏膜出現(xiàn)硬化斑塊。</h3><h3><br></h3><h3>患者常因數(shù)天到數(shù)周內(nèi)出現(xiàn)關(guān)節(jié)活動伸展障礙而致殘。如膈膜受累，可出現(xiàn)呼吸衰竭，甚至死亡。</h3> <h3><b><font color="#39b54a">發(fā)病機制</font></b><h3>釓經(jīng)腎臟代謝，給藥24小時后超過95%被清除。在腎功能正常患者，藥物半衰期約為2h，而腎衰竭患者延長至30h，釓暴露風險大大增加。</h3><h3><br></h3><h3>代謝性酸中毒、促炎因素、高離子負荷（鈣、鐵、鋅、銅、鐵）可增加釓組織蓄積風險。</h3><h3><br></h3><h3>反復(fù)暴露無疑增加患者風險，然而許多情況下單次暴露劑量足以誘導(dǎo)纖維化發(fā)生。</h3><h3><br></h3><h3>其他危險因素包括炎癥狀態(tài)（感染、惡性腫瘤、外科術(shù)后、血栓期）、高磷血癥、甲狀腺功能減退、高PTH、大劑量促紅素和鐵劑應(yīng)用等。</h3></h3> <h3><b><font color="#167efb">治療</font></b></h3><h3><b>預(yù)防重于治療，因無特效治療手段。</b></h3><h3> 1. 釓造影前應(yīng)明確腎功能狀態(tài)，除非別無他選，避免應(yīng)用于eGFR<30m/min的急、慢性腎衰竭患者、肝腎綜合征、肝移植圍手術(shù)期患者。</h3><h3><br /></h3><h3> 2. 建議使用最低劑量一次造影，避免多次暴露。</h3><h3><br /></h3><h3> 3. CKD患者釓暴露2h內(nèi)建議血液透析治療，以有效清除釓（2次透析可清除93%）。</h3><h3><br /></h3><h3> 4. MRA前1周避免使用鐵劑治療和促紅素治療。</h3><h3><br /></h3><h3>一旦腎源性纖維化已啟動，治療目標轉(zhuǎn)為促進急性腎損傷恢復(fù)，CKD患者可能要考慮腎移植。</h3><h3><br /></h3><h3> 1. 治療包括外用／口服糖皮質(zhì)激素、選擇性H2阻斷劑（西咪替丁、雷米替丁）、環(huán)孢素、沙利度胺（早期有效，后期效果不理想）。</h3><h3><br /></h3><h3> 2. 紫外線A照射、體外循環(huán)光照、血漿分離、硫代硫酸鈉均有治療報道。</h3><h3><br /></h3><h3> 3. 甲磺酸伊馬替尼（一種抗纖維化藥物，抑制真皮纖維連接蛋白和I型膠原合成，減少細胞外基質(zhì)積聚）可能有助于改善皮損和關(guān)節(jié)功能。</h3><h3> </h3><h3> 4. 理療、止痛同樣是重要的治療。</h3> <h5>本文僅供內(nèi)部交流，版權(quán)歸屬作者。如需轉(zhuǎn)載或出版，請聯(lián)系作者本人。<br>參考文獻：<br>Dermatologic Manifestations in End-stage Renal Disease. IJKD 2015;9:339-53</h5>